Un equipo internacional de investigadores ha descubierto que un pequeño grupo de neuronas modula la cantidad de insulina que libera el páncreas, lo que subraya la importancia de los mecanismos neuronales en la detección de nutrientes y el control de los niveles de glucosa.

Un nuevo avance en la investigación de la diabetes que se publica en la revista Cell Metabolism y que ha sido dirigido por expertos del Instituto de Investigaciones Biomédicas Pi i Sunyer (Idibaps) del Hospital Clínic y del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona y en el que han colaborado, entre otras, las universidades de Yale (EE.UU.), Ginebra (Suiza), Paul Sabatier de Toulouse (Francia).

La investigación ha revelado que hay un pequeño grupo de neuronas del hipotálamo, llamadas POMC, que detectan e integran señales que informan del estado energético del organismo y activan las respuestas fisiológicas, y que son sensibles a las fluctuaciones de nutrientes como la glucosa, ácidos grasos o aminoácidos.

El trabajo, codiridigo por Marc Claret (Idibaps) y Antonio Zorzano (IRB), revela la conexión entre las neuronas POMC del hipotálamo y la liberación de insulina por parte del páncreas y describe nuevos mecanismos moleculares implicados en esta conexión.

Según explicó Zorzano, hasta ahora se sabía que las neuronas POMC detectan cambios en la disponibilidad de nutrientes pero se desconocían en detalle los mecanismos moleculares implicados.

También se sabía que los cambios en la forma de las mitocondrias, fenómeno conocido como dinámica mitocondrial, constituye un mecanismo de adaptación energética en condiciones metabólicas cambiantes, para ajustar las necesidades de las células.

Para descubrir si defectos en la dinámica mitocondrial de este pequeño núcleo de neuronas podían causar alteraciones del metabolismo, los investigadores eliminaron una proteína de dinámica mitocondrial, la mitofusina 1, de las neuronas POMC de ratones.

Así, los científicos observaron que a estos ratones se les alteraba la detección de los niveles de glucosa y la adaptación entre el estado de ayuno y después de ser alimentados, y vieron que estos defectos conducen a perturbaciones en el metabolismo de la glucosa causadas por una menor secreción de insulina.

«Fue sorprendente descubrir que estas neuronas no solo están implicadas en el control de la ingesta, que ya se sabía, sino que también están implicadas en el control de la cantidad de insulina que segregan las células beta del páncreas», detalló Zorzano.

La investigación ha permitido a los investigadores observar por primera vez que esta comunicación entre hipotálamo y páncreas depende de la actividad de la proteína mitofusina 1 y entender algunos detalles moleculares de esta conexión.

Marc Claret, jefe del Grupo de Control Neuronal del Metabolismo en el Idibaps, explicó que estos resultados «también sugieren implicaciones patológicas de este modelo animal, dado que una dieta rica en grasas hace que estos ratones sean más susceptibles a desarrollar diabetes».

Los pacientes de diabetes tipo 2, que sufren el 85 % de personas diabéticas, tienen menos células beta y menor capacidad de segregar insulina en respuesta a glucosa.

«Entender los mecanismos implicados en la regulación de la insulina es importante y, por tanto, nos ayuda a entender mejor la fisiopatología de la diabetes», subrayó Claret, que reconoció que «hay que hacer todavía mucha investigación para poder aplicar los hallazgos, dado que estamos hablando de mecanismos neuronales de compleja intervención».

La investigación, liderada por el Instituto Gulbenkian de Ciencia (IGC), identificó neuronas del sistema nervioso periférico que actúan sobre el tejido adiposo y constató que su eliminación provocó un significativo y rápido aumento de peso en los ratones.

Esta técnica, aseguran sus responsables, abre la puerta al estudio de un gran número de enfermedades relacionadas con el sistema nervioso periférico y con otras células localizadas fuera del cerebro.

El IGC, en colaboración con la Universidad de Santiago de Compostela (España), la Universidad Cambridge (R.Unido) y las universidades estadounidenses de Yale y Rockefeller, ha dado así un paso más en el estudio de los mecanismos neurobiológicos implicados, entre otros, en la obesidad.

Recientemente, el IGC, con la experta Ana Domingos a la cabeza, descubrió que la activación directa del citado conjunto de neuronas, que inerva el tejido adiposo en ratones, lleva al organismo a quemar grasas.

Para este nuevo estudio, los expertos quisieron comprobar si la eliminación de esas mismas neuronas periféricas provocaba el efecto contrario en los roedores.

Al comprobar que los animales aumentaron sus niveles de grasa, los científicos confirmaron que es posible actuar sobre esas neuronas sin afectar a otras similares que se localizan en el cebrero.

«Ahora podemos estudiar el funcionamiento de muchas células periféricas no solo en la obesidad, sino también en muchas otras enfermedades», destaca Domingos en un comunicado.

Esta técnica se basa en el uso de un receptor de la toxina de la difteria, que introdujeron genéticamente en las neuronas que inervan el tejido adiposo de los ratones para dejarlas expuestas a su acción aniquiladora.

«El problema es que (esta toxina) puede atravesar la barrera hematoencefálica. En consecuencia, no podemos utilizar esta herramienta molecular para eliminar neuronas periféricas sin afectar a neuronas similares que existen en el cebrero», señala Domingos.

Para hacer frente a este problema, los expertos modificaron químicamente la toxina de la difteria para aumentar su tamaño y limitar su acceso al cerebro, ya que, «normalmente, las moléculas grandes» no pueden cruzar la frontera hematoencefálica, recuerda la investigadora.

«Esta nueva técnica nos permitió verificar la importancia que tienen las neuronas que inervan el tejido adiposo para mantener una adiposidad normal. Pero, sobre todo, elimina los posibles efectos secundarios que puede causar sobre el cerebro la técnica anterior», concluye Domingos.

En la investigación han participado, entre otros, expertos españoles de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona (UB) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) del Hospital Clínic.

La investigación abre la puerta al desarrollo de terapias aplicables en la fase previa a la aparición de los síntomas de esta enfermedad, un trastorno neurodegenerativo progresivo e irreversible originado por la mutación en el gen que codifica para la proteína huntingtina.

Se trata de una enfermedad rara o minoritaria de carácter hereditario que en los países occidentales tiene una incidencia de entre cinco y siete afectados por cada 100 mil personas.

Utilizando células madre pluripotentes derivadas de pacientes (iPSC) y modelos animales de la enfermedad, la investigación muestra que genes implicados en el desarrollo del núcleo estriado -la estructura del sistema nervioso afectada por el trastorno- ya están alterados en el proceso en que se originan las neuronas.

Según los investigadores, estos resultados podrían cambiar el modo de enfocar el tratamiento de la enfermedad, todavía sin cura, ya que abren la puerta a nuevas terapias aplicables en la fase previa a la aparición de los síntomas.

«A pesar de ser una enfermedad genética, hasta ahora se pensaba que el desarrollo del sistema nervioso de los pacientes era correcto hasta que el paciente envejecía y empezaban a aparecer síntomas como alteraciones motoras, déficits cognitivos y desórdenes psiquiátricos», explicó Canals.

«Nuestros resultados indican que existen indicios sutiles de alteraciones en el desarrollo de las neuronas de estos pacientes que hacen que no sean iguales que las neuronas normales», dijo el profesor de Biomedicina y miembro del Instituto de Neurociencias de la UB.

La primera fase del estudio, liderada por el grupo de la UB, consistió en un análisis de expresión génica durante el desarrollo estriatal en modelos animales, que después se comparó con la expresión génica de neuronas derivadas de células humanas iPSC.

Las iPSC son células de la piel reprogramadas con factores de transcripción para que funcionen como una célula madre pluripotente similar a las embrionarias, con capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula especializada, en este caso neuronas. Este proceso permite estudiar los efectos de la mutación genética en las células afectadas por la enfermedad.

Cuando los investigadores cruzaron los datos de expresión génica, detectaron que más de 600 genes responsables del desarrollo estaban alterados en las células de los pacientes de Huntington.

De este listado de genes alterados, seleccionaron los más importantes y se centraron en una vía concreta cuya expresión se puede controlar con un fármaco: la molécula ISX-9. Este fármaco se administró a células de enfermos in vitro y también a ratones con de la enfermedad, con efectos neuroprotectores.

«El fármaco revirtió algunos de los marcadores: se constató un aumento de las sinapsis y también mejoras cognitivas en los ratones modelo de la enfermedad, que mejoraban en las pruebas de memoria», detalló Mónica Pardo.

«Los resultados demuestran que las neuronas de los enfermos de Huntington, aunque aparentemente desempeñan la misma función que las neuronas normales, no son 100 por cien iguales, y que actuando sobre los genes del desarrollo alterados podrían revertirse y aliviarse los síntomas», resumió Canals.

Según el investigador, el estudio supone un cambio porque «en vez de esperar a la aparición de los síntomas, como se hace actualmente, quizás se debería atacar mucho antes este mal funcionamiento de las neuronas con fármacos, o induciendo la funcionalidad de las neuronas afectadas, del mismo modo que ya se está probando en otras enfermedades como el párkinson».